눈 뿐만 아니라 여러 기관 형성에 공통적으로 적용될 수 있는 원리
카이스트 김진우 교수
[대전=일요신문]육심무 기자 = KAIST 김진우 교수 연구진이 눈의 각 구획별 분화‧성장 과정의 실마리를 풀었다.
한국연구재단은 김진우 교수 연구진이 눈의 성장을 조절하는 유전자를 발견하고, 각 구획별 발달 속도에 차이가 나는 원리를 규명했다고 17일 밝표했다.
눈의 신경조직 발달은 시신경 상피세포들이 세 개의 구획(망막, 망막색소상피세포층, 섬모체)으로 나뉘면서 시작된다.
처음에 유사한 성격을 가졌던 이들 조직들은 점차 다른 속도로 성장하면서 서로 다른 크기와 고유한 특성을 갖는다.
섬모체와 망막색소상피세포층은 망막에 비해 성장속도가 느린 특징이 있고, 이들 조직의 발달 이상은 눈이 정상적으로 성장하지 못한 소안증과 깊은 관련이 있다.
Nf2 결핍 생쥐의 안구 발달 이상 : (A) Nf2 유전자를 생쥐 신경계에서 선택적으로 제거하면 소뇌증과 두경부 구조 이상 등과 함께 다양한 안구 발달 이상이 나타난다. (B) Nf2 결핍 생쥐의 안구는 정상보다 작으며 각막 혼탁이 나타난다. (C) 안구 내부 구조에서는 홍채와 섬모체가 미발달하고 이 부위가 망막색소상피세포로 채워지게 된다.
그러나 이들 시신경 조직들 사이의 성장속도에 차이가 나는 이유는 여전히 큰 의문으로 남아있었다.
연구진은 종양 억제 인자로 잘 알려진 NF2 유전자가 섬모체와 망막색소상피세포에서 많이 발현되는 것을 발견하고, 이 유전자의 기능과 안구 조직별 성장 차이의 연관성을 조사했다.
연구진은 동물 눈 성장에 필요한 섬모체와 망막색소상피세포층의 정상 발달과 유지에 대한 이해를 위해, 이들 조직에서 높은 양으로 생성되는 neurofibromin 2(NF2) 유전자의 기능에 주목하였다.
NF2 유전자는 다양한 신경계 종양인 신경섬유종(neurofibromatosis)의 억제에 필요한 것으로 잘 알려져 있어, 연구진은 이들 조직에서 생성되는 NF2의 기능이 해당 조직의 성장 조절과 연관되어 있을 것으로 생각했다.
안구 발달과 관련된 NF2 유전자의 기능을 연구하기 위해, 연구진은 조직 특이적 유전자 조작법을 이용하여 다양한 생쥐 안구 조직에서 선택적으로 NF2 유전자를 제거하였다.
연구진은 NF2가 섬모체 영역에서 없어지면 이 조직이 과성장하고 특징적인 이중층 구조를 만들지 못함을 관찰하여 해당 생쥐에 소안증을 유발함을 확인하였다.
연구진은 이러한 섬모체 영역의 과성장 배경에 NF2에 의해 조절되는 히포신호전달계(Hippo signaling pathway)의 억제를 받는 Yap/Taz 전사조절자의 과활성이 있음을 확인하였고, Yap/Taz 유전자의 부분적 제거에 의해 NF2 유전자 상실에 의한 안구 이상증이 사라지는 것을 확인하였다.
연구진은 더 나아가 인접한 안구 내 조직들 간 NF2 유전자 발현 차이의 배경에 각 조직에 특이적으로 존재하는 전사인자(transcription factor)들의 역할이 중요함을 증명하였다.
즉, 빠르게 성장하지만 세포 간 결합이 약한 망막 조직에서는 Sox2 전사인자에 의해 NF2 발현이 저해되는 반면, 성장이 극히 느리고 세포 간 결합이 강한 망막색소상피세포에서는 Mitf 전사인자에 의해 NF2의 발현이 증가되는 것을 확인하였다.
Nf2를 중심으로 한 섬모체 성장 조절 모델 : 빠르게 성장하는 망막조직에서는 Sox2 전사인자가 Nf2 발현 억제를 통해 세포 분열을 촉진한다. 세포 분열을 멈춘 망막색소상피세포층에서는 Mitf 전사인자가, 서서히 성장하는 섬모체 영역에서는 Yap/Taz 전사촉진인자가 Nf2의 발현을 각각 촉진한다. 이때 섬모체 영역에서 발현된 Nf2는 히포신호전달을 매개하여 Yap/Taz 활성을 억제함으로써 이 영역이 빠르게 성장하지 못하게 해준다. 따라서, Nf2에 이상이 생기면 Yap/Taz가 지속적으로 활성화되어 섬모체 영역 신경전구세포가 과다 확장하는 대신 섬모체의 발달은 이루어지지 않아 소안증이 유발된다.
이 두 조직 사이에 있는 섬모체상피세포에서는 Yap/Taz가 NF2의 발현을 증가시키는 역할을 하며, 이들 전사조절자들은 다시 NF2에 의해 그 기능이 억제되는 역먹임(negative feedback) 조절을 통해 해당 조직이 서서히 성장한다는 사실을 규명하였다.
김진우 교수는 “이 연구는 생쥐 안구를 모델로 증명한 인접한 조직 간 상이한 성장의 배경에는 NF2와 같은 세포 성장 억제인자들의 발현의 차이가 동반되며, 이를 통해 생체는 다양한 기능을 가지는 상이한 조직으로 구성된 온전한 기관을 형성한다는 것을 밝힌 것”이라며, “이는 눈 뿐만 아니라 여러 기관 형성에 공통적으로 적용될 수 있는 원리로서, 다양한 선천적 기관 발달의 이상을 이해하는 단서를 제공할 수 있을 것”이라고 설명했다.
과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구지원사업(개인‧집단연구), 뇌과학원천기술개발사업 등의 지원으로 수행된 이 연구 성과는 발달생물학분야 세계적인 권위지 디벨로프멘탈 셀(Developmental Cell) 12월 14일에 게재되었다. (논문명 : Differential expression of NF2 in neuroepithelial compartments is necessary for mammalian eye development)
ilyo08@ilyo.co.kr